本公開涉及用于皮下施用的藥物組合物，其包含奧氮平、有機(jī)溶劑、三嵌段共聚物和二嵌段共聚物，以及使用此類組合物治療對奧氮平有反應(yīng)的精神疾病和病癥的方法。
背景技術(shù)：
：：1、精神分裂癥是一種嚴(yán)重衰弱的精神病癥，其特征在于陽性癥狀(例如妄想、幻覺和行為嚴(yán)重紊亂)和陰性癥狀(例如情感扁平化、失語癥和逃避)(紐約州精神健康辦公室，2019，stefan等，2002)。2、在不同的地理、文化和社會經(jīng)濟(jì)區(qū)域，該病癥的全球終生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為約1％。由于在大多數(shù)患者中，該疾病遵循慢性病程，并伴有長期持續(xù)損傷，故通常需要使用抗精神病劑進(jìn)行長期治療。3、精神分裂癥患者的不依從性和高停藥率尤其成問題。過早停止抗精神病藥物治療是常見現(xiàn)象；在干預(yù)有效性臨床抗精神病藥試驗(yàn)(catie)研究中，74％患者因耐受性差或療效不足、患者選擇(即不遵守/退出研究)或研究者原因在18個(gè)月內(nèi)停藥(lieberman等，2005)。即使在那些沒有明確停止藥物治療的人中，不遵守長期口服藥物方案也是精神分裂癥和相關(guān)病癥治療中最重要的治療問題之一(kane等，2013)。因此，這些患者中的許多人沒有經(jīng)歷抗精神病藥物治療的全部益處，并且經(jīng)常復(fù)發(fā)或惡化，需要再次住院(carbon和correll，2014)，經(jīng)常處于精神病緊急情況下(rainer，2008)。4、因此，長效注射(lai，long-actinginjectable)抗精神病劑的可用性可能會提高精神分裂癥患者的依從性(barnes和curson，1994；hughes，2008；keith和kane，2003；kishimoto等，2021；walburn等，2001)，并且在隨機(jī)試驗(yàn)、隊(duì)列研究和鏡像研究中已被證明相比口服抗精神病藥能顯著減少復(fù)發(fā)和再住院，并顯著改善許多臨床相關(guān)結(jié)果。5、奧氮平是一種經(jīng)充分表征且常用的非典型抗精神病處方藥物，已被批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥，已有口服和肌肉注射(im)制劑。奧氮平目前在美國(us)銷售：作為zyprexa片劑(2.5、5、7.5、10、15和20mg)；zyprexa?intramuscular用于快速作用注射(10mg/ml)，以及作為口腔崩解片(5、10、15和20mg)(zyprexa、zyprexa-hydis、zyprexaintramuscular美國處方信息[uspi]2021)。zyprexa?是一種緩釋(extended?release)雙羥萘酸奧氮平粉末和溶液的混懸劑，每2周(150、210和300mg)或每4周(300和405mg)通過深度臀肌肌內(nèi)注射施用，具體取決于目標(biāo)口服奧氮平劑量(10、15或20mg/天)。zyprexa?(zyprexa?pi，2021)目前已在美國獲得批準(zhǔn)并上市，用于治療精神分裂癥；然而，它只能通過受限的分銷程序獲得。是另一種雙羥萘酸奧氮平產(chǎn)品，其與zyprexa?具有相同組成。6、zyprexa?必須在可以隨時(shí)獲得應(yīng)急響應(yīng)服務(wù)的注冊醫(yī)療機(jī)構(gòu)中進(jìn)行施用。每次治療后，醫(yī)療保健專業(yè)人員必須在醫(yī)療機(jī)構(gòu)連續(xù)觀察患者至少3小時(shí)，必須確認(rèn)患者在出院前神志清醒、有方向感，并且沒有注射后譫妄/鎮(zhèn)靜綜合征(pdss，postinjection?delirium/sedation?syndrome)的任何體征和癥狀(其為施用途徑可能出現(xiàn)的結(jié)果)。pdss的特征在于注射后的重度鎮(zhèn)靜(可能包括昏迷)和/或譫妄。在pdss事件中，患者表現(xiàn)出較高的奧氮平的血漿濃度，故推測注射過程中意外的部分血管內(nèi)注射或血管損傷會誘導(dǎo)鹽溶解加速，這可能是pdss的起因。例如，參見heres?s、kraemer?s、bergstrom?rf和detke?hc，pharmacokinetics?of?olanzapine?long-acting?injection:theclinicalperspective，int.clin.psychopharmacol.2014。7、所有患者必須對pdss的癥狀保持警惕，并能夠在能夠進(jìn)行醫(yī)療監(jiān)測和復(fù)蘇的機(jī)構(gòu)中獲得緊急醫(yī)療援助。由于安全使用zyprexa?需要采取廣泛而不便的預(yù)防措施，該產(chǎn)品很少用于常規(guī)臨床實(shí)踐。因此，精神科醫(yī)生用于臨床管理精神分裂癥的可用的選擇受到限制。需要替代治療方案。8、wo2012090070描述了包含可生物降解的pla-peg-pla三嵌段和mpeg-pla二嵌段聚合物的藥物制劑，其可用于遞送各種活性物質(zhì)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路1、在一些方面，本公開提供了一種用于通過皮下注射進(jìn)行施用的藥物組合物，其中，所述組合物包含：2、20％至45％(w/w)的奧氮平；3、35％至65％(w/w)的有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑包含二甲亞砜、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)或它們的組合；4、二嵌段共聚物，所述二嵌段共聚物包含聚乳酸和聚乙二醇，所述二嵌段共聚物的數(shù)均分子量為6至15kg/mol且包含按重量計(jì)70％至90％(w/w)的聚乳酸；和5、三嵌段共聚物，所述三嵌段共聚物包含聚乳酸和聚乙二醇，所述三嵌段共聚物的數(shù)均分子量為6至19kg/mol且包含按重量計(jì)80％至90％(w/w)的聚乳酸；6、其中，二嵌段共聚物和三嵌段共聚物合計(jì)按重量計(jì)占組合物的10％至25％(w/w)。7、在其他方面，本公開提供了一種用于通過皮下注射進(jìn)行施用的藥物組合物，其中，所述組合物基本由如下組成：8、20％至45％(w/w)的奧氮平；9、35％至65％(w/w)的有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑包含二甲亞砜、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)或它們的組合；10、二嵌段共聚物，所述二嵌段共聚物包含聚乳酸和聚乙二醇，所述二嵌段共聚物的數(shù)均分子量為6至15kg/mol且包含按重量計(jì)70％至90％(w/w)的聚乳酸；和11、三嵌段共聚物，所述三嵌段共聚物包含聚乳酸和聚乙二醇，所述三嵌段共聚物的數(shù)均分子量為6至19kg/mol且包含按重量計(jì)80％至90％(w/w)的聚乳酸；12、其中，所述二嵌段共聚物和三嵌段共聚物合計(jì)按重量計(jì)占組合物的10％至25％(w/w)。13、在一些方面，本公開提供了一種用于通過皮下注射進(jìn)行施用的藥物組合物，其中，所述組合物由如下組成：14、20％至45％(w/w)的奧氮平；15、35％至65％(w/w)的有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑包含二甲亞砜、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)或它們的組合；16、二嵌段共聚物，所述二嵌段共聚物包含聚乳酸和聚乙二醇，所述二嵌段共聚物的數(shù)均分子量為6至15kg/mol且包含按重量計(jì)70％至90％(w/w)的聚乳酸；和17、三嵌段共聚物，所述三嵌段共聚物包含聚乳酸和聚乙二醇，所述三嵌段共聚物的數(shù)均分子量為6至19kg/mol且包含按重量計(jì)80％至90％(w/w)的聚乳酸；18、其中，所述二嵌段共聚物和三嵌段共聚物合計(jì)按重量計(jì)占組合物的10％至25％(w/w)。19、上述藥物組合物能夠以方便的每月一次的施用方案安全有效地治療患者的精神分裂癥、分裂情感障礙、雙相情感障礙或抑郁癥。組合物可施用于患者，提供的奧氮平血漿c最大小于100ng/ml。不受理論束縛，可以理解的是，當(dāng)奧氮平血漿c最大低于100ng/ml時(shí)，治療在臨床上有效且可以避免pdss。因此，本發(fā)明的組合物可以按月給藥，且在干預(yù)期間無需或僅需最少的醫(yī)療從業(yè)者的監(jiān)測或干預(yù)。20、還提供了制備本公開組合物的方法、使用本公開組合物向患者施用奧氮平的方法，以及使用本公開組合物治療疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥為精神分裂癥、分裂情感障礙、雙相情感障礙或抑郁癥。21、本公開還提供了試劑盒，所述試劑盒包括：22、包含318至950mg、可選550至950mg、可選450至800mg的奧氮平的容器；和23、包含0.73至2.5g、可選1.3至2.5g、可選0.9至2.1g的混合物的容器，所述混合物為有機(jī)溶劑、二嵌段共聚物和三嵌段共聚物的混合物，所述有機(jī)溶劑為二甲亞砜(dmso)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)或它們的組合，所述二嵌段共聚物包含聚乳酸和聚乙二醇，所述二嵌段共聚物的數(shù)均分子量為6至15kg/mol且包含按重量計(jì)70％至90％(w/w)的聚乳酸，所述三嵌段共聚物包含聚乳酸和聚乙二醇，所述三嵌段共聚物的數(shù)均分子量為6至19kg/mol且包含按重量計(jì)80％至90％(w/w)的聚乳酸。24、還提供了使用本公開試劑盒治療患者的方法。25、還提供了將患者從每日口服奧氮平治療轉(zhuǎn)換為包括每月一次施用本公開組合物的治療的方法，以及將患者從長效肌內(nèi)注射奧氮平制劑轉(zhuǎn)換為本公開組合物的方法。26、還提供了上述藥物組合物在藥物中的應(yīng)用。27、還提供了上述藥物組合物在上述方法中的應(yīng)用。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12