本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及電催化2-芳基氮雜環(huán)丙烷芳基羥基化合成β-氨基季醇的方法。

背景技術(shù)：

1、(1)β-氨基醇的合成

2、β-氨基醇是有機化學(xué)中的重要原料和骨架，廣泛存在于各類天然有機化合物，生物活性分子中。該骨架的構(gòu)建通常是通過經(jīng)過多步反應(yīng)，構(gòu)建高反應(yīng)性的化合物或使用貴金屬以及特殊催化劑來合成的(參見j.am.chem.soc.2024,146,33295-33301)。此類合成途徑雖然能夠獲得所需的產(chǎn)物，但往往伴隨著一些技術(shù)和工藝上的挑戰(zhàn)(如圖1所示)。

3、選擇性的控制是一個重要問題，反應(yīng)過程中，可能會產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物，影響產(chǎn)物的純度和收率。此外，由于合成過程通常涉及多個步驟，每一步都可能面臨復(fù)雜的反應(yīng)條件、試劑選擇和反應(yīng)條件的優(yōu)化問題，這些因素不僅增加了實驗的難度，也延長了整個合成周期，還可能影響后期的應(yīng)用性。因此，β-氨基醇的合成仍需克服諸多技術(shù)性難題，以提高合成效率、降低成本，并確保最終產(chǎn)物的性能穩(wěn)定性和應(yīng)用廣泛性。

4、(2)電化學(xué)合成方法制備醇

5、有機電化學(xué)合成在進幾十年來得到了快速的發(fā)展，成為了合成化學(xué)中一種重要的方法，來構(gòu)建傳統(tǒng)化學(xué)合成中一些難以實現(xiàn)的結(jié)構(gòu)，它相對于傳統(tǒng)化學(xué)合成方法，通常具有條件溫和、選擇性高、原子利用率高、可持續(xù)性強以及無需添加額外的氧化還原試劑等特點(參見chem.rev.2022,122,2,2487-2649)，通過電驅(qū)動的化學(xué)反應(yīng)，往往也更能貼切綠色化學(xué)的原則(參見greenchem.2010,12,2099-2119)，可以從源頭上大大降低對環(huán)境的危害，因此在近幾十年來越來越受到合成化學(xué)家們的青睞。

6、findlater開發(fā)了一種電化學(xué)方法(如圖2-a所示)，通過陰極還原和匯聚配對電解，實現(xiàn)羰基和醇的直接芳基化(參見chem.int.ed.2021,60,7275-7282)。這一新穎的電化學(xué)方法以溫和的方式提供了一系列帶有反應(yīng)性官能團的芳基化產(chǎn)物，這些產(chǎn)物無法通過傳統(tǒng)方法獲得，且無需金屬催化劑和外部還原劑。此外，該方法能夠利用羰基或芐醇大規(guī)模電合成高價值醇。類似的，zeng課題組報道了一種缺電子芳烴甲基與芳基醛之間的自由基-自由基交叉偶聯(lián)的匯集成對電解的電化學(xué)方法(如圖2-b所示)，簡化了醇的合成，而且還能制備出其他方法難以制備的各種官能化醇(參見ccs?chemistry.2023,5,1973-1981)。huang通過電化學(xué)活化鐵實現(xiàn)了芳基酮或醛與未活化的烷基鹵化物的新型高效陰極羰基烷基化反應(yīng)(參見org.lett.2022,24,50,9342-9347)。該反應(yīng)在不分隔的電池中進行，通過形成分子間c-c鍵，以中等到優(yōu)異的收率生成各種三級或二級醇(如圖2-c所示)。xia建立了一種高效的電化學(xué)合成策略(如圖2-d所示)，適用于多種脂肪族和芳香族醛以及酮類化合物可以輕松與缺電子(雜)芳烴反應(yīng)，生成含雜環(huán)的醇衍生物(參見org.lett.2021,23,9,3472-3476)。

7、(3)電化學(xué)芐位芳基化/芳基羥基化

8、另外，使用連接有吸電子基團的苯腈和烷基化芳烴，在電化學(xué)條件下，可以在芐位上實現(xiàn)芳基化或者芳基羥基化，在特定條件下，也可以得到對應(yīng)的醇。vincent報道了一種通過匯聚成對電解直接芳基化芐位c(sp3)-h鍵的電化學(xué)方法(參見green?chem.2023,25,5483-5488)。將陽極上的芐位c-h鍵氧化與陰極上的二氰基苯還原相結(jié)合，生成兩種反應(yīng)性中間體，從而形成所需的雙芳基甲烷衍生物(如圖3-a所示)。wang開發(fā)了一種電光催化芐基c(sp3)-h芳基化反應(yīng)(如圖3-b所示)，在無金屬催化劑的條件下實現(xiàn)了二芳醇和二芳烷烴的可切換合成，具有廣泛的底物范圍、可擴展性和優(yōu)異的選擇性(參見org.lett.2023,25,27,5067-5072)。he課題組開發(fā)了一種直接對未活化芐基碳(sp3/sp2/sp)直接芳基羥基化的匯聚成對電解的電化學(xué)方法(如圖3-c所示)，具有優(yōu)異的位點選擇性、廣泛的官能團兼容性和易于放大的特點(參見j.org.chem.2023,88,1,329-340)。

9、(4)電化學(xué)誘導(dǎo)氮雜環(huán)丙烷開環(huán)

10、近年來，2-芳基氮雜環(huán)丙烷的電化學(xué)官能化有了大量的報道，利用鹵代芳烴或烯烴，在電化學(xué)條件下，即可實現(xiàn)2-芳基氮雜環(huán)丙烷的開環(huán)官能化，還能以高ee值得到對應(yīng)的手性化合物。mei發(fā)表了第一個對映選擇性鎳催化芳基氮雜環(huán)丙烷與芳基碘化物在未分隔電池中的電化學(xué)還原交叉偶聯(lián)的例子(如圖4-a所示)，在溫和的反應(yīng)條件下提供了廣泛的β-苯乙胺(參見nat?commun.2023,14,2322)。rueping成功地開發(fā)了鎳一種催化芳基氮雜環(huán)丙烷與芳基溴的還原親電偶聯(lián)(如圖4-b所示)，從而形成1,1'-二芳基乙胺衍生物。該方法可以擴展到未取代的氮雜環(huán)丙烷衍生物的還原交叉偶聯(lián)，產(chǎn)生具有生物學(xué)意義的苯乙胺衍生物(參見acs?catal.2023,13,13,8813-8820)。nevado首次報道了使用三乙胺作為末端還原劑，在芳基氮雜環(huán)丙烷和烯基溴之間進行鎳催化的手性選擇性電化學(xué)還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)(如圖4-c所示)，具有廣泛的底物范圍和優(yōu)異的功能基團耐受性，能夠高效地獲得手性β-芳基均烯胺，具有高手性和優(yōu)異的e-立體選擇性，同時成功將該策略應(yīng)用于藥理學(xué)相關(guān)底物、可擴展性和產(chǎn)物的后續(xù)衍生化，證明了此方法的合成潛力(參見j.am.chem.soc.2023,145,11,6270-6279)。qiu開發(fā)了一種鎳電催化交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)(如圖4-d所示)，在溫和且可持續(xù)的電化學(xué)條件下，利用易得的芳基氮雜環(huán)丙烷和芳基溴進行合成，以獲得具有合成價值的β-芳基乙胺(參見chem.eur.j.2023,29,e202300959)。

11、β-氨基醇的合成方法普遍存在以下問題：

12、1)需要經(jīng)歷多步反應(yīng)構(gòu)建目標骨架；

13、2)構(gòu)建高反應(yīng)性的化合物；

14、3)使用貴金屬來進行反應(yīng)的催化，或者需要構(gòu)建催化劑來合成。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了解決傳統(tǒng)方法合成β-氨基醇的難題，以及作為該類骨架構(gòu)建的方法補充，本發(fā)明開發(fā)了電催化2-芳基氮雜環(huán)丙烷芳基羥基化合成β-氨基季醇的方法。

2、

3、為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

4、1、電催化2-芳基氮雜環(huán)丙烷芳基羥基化合成β-氨基季醇的方法，該方法的特點是如通式i所示，電解質(zhì)四丁基四氟硼酸銨、化合物1和2、三氟甲磺酸銅加入未分隔電解池中，然后加入二甲基亞砜攪拌均勻后再加入冰醋酸和正戊醛，接入電極，在室溫至50℃攪拌反應(yīng)6-10小時，冷卻，萃取，柱層析分離純化，獲得產(chǎn)物；

5、

6、ewg為氰基或酯基、4-氰基苯基；

7、r1無取代或為甲基、叔丁基、鹵素、苯基、乙酰氧基、甲氧基或多取代甲氧基；

8、r2為無取代或甲基、亞甲基；

9、r3為無取代或甲基；

10、根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-芳基氮雜環(huán)丙烷芳基羥基化合成β-氨基季醇的方法，其特征在于，r1為苯環(huán)2位取代的甲基；3位取代的甲基、甲氧基；4位取代的甲基、叔丁基、氟、氯、溴、苯基、；r2為無取代或為甲基、亞甲基。

11、優(yōu)選的，通式1所示化合物為對苯二腈，2,5-二氰基甲苯，2,5-二甲基對苯二腈，4,4’-聯(lián)苯甲腈，對氰基苯甲酸甲酯，對氰基苯甲酸乙酯，對氰基苯甲酸芐酯，對氰基苯甲酸環(huán)己酯，對氰基苯甲酸苯酯，4-氰基苯甲酸(四氫呋喃-2-基)甲酯，5-氰基苯酞；

12、通式2所示化合物為2-苯基-1-對甲苯磺?；s環(huán)丙烷、2-(對甲苯基)-1-對甲苯磺?；s環(huán)丙烷、2-(間甲苯基)-1-對甲苯磺酰基氮雜環(huán)丙烷中的一種、2-(鄰甲苯基)-1-對甲苯磺?；s環(huán)丙烷、2-(4-叔丁基苯基)-1-對甲苯磺?；s環(huán)丙烷、2-(對氟苯基)-1-對甲苯磺?；s環(huán)丙烷、2-(對氯苯基)-1-對甲苯磺?；s環(huán)丙烷、2-(對溴苯基)-1-對甲苯磺?；s環(huán)丙烷、2-萘基-1-對甲苯磺?；s環(huán)丙烷、2-聯(lián)苯-4-基-1-對甲苯磺酰基氮雜環(huán)丙烷、2-甲基-3-苯基-1-對甲苯磺酰基氮雜環(huán)丙烷、1-對甲苯磺?；?1,1a,6,6a-四氫茚并[1,2-b]氮雜環(huán)丙烷、4-(1-對甲苯磺?；s環(huán)丙烷-2-基)苯基乙酸酯、2-(3-甲氧基苯基)-1-對甲苯磺?；s環(huán)丙烷、叔丁基5-(1-對甲苯磺?；s環(huán)丙烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸酯、2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-對甲苯磺?；s環(huán)丙烷、1-對甲苯磺酰基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)氮雜環(huán)丙烷。

13、通式3所示化合物為中的一種。n-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-苯乙基)-4-甲基苯磺酰胺，n-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(對甲苯基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺，n-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(間甲苯基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺，n-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(鄰甲苯基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺，n-(2-(4-(叔丁基)苯基)-2-(4-氰基苯基)-2-羥乙基)-4-甲基苯磺酰胺，n-(2-(4-氰基苯基)-2-(4-氟苯基)-2-羥乙基)-4-甲基苯磺酰胺，n-(2-(4-氰基苯基)-2-(4-氯苯基)-2-羥乙基)-4-甲基苯磺酰胺，n-(2-(4-氰基苯基)-2-(4-溴苯基)-2-羥乙基)-4-甲基苯磺酰胺，n-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(萘-2-基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺，n-(2-(聯(lián)苯-4-基)-2-(4-氰基苯基)-2-羥乙基)-4-甲基苯磺酰胺，n-(1-(4-氰基苯基)-1-羥基-1-苯基丙烷-2-基)-4-甲基苯磺酰胺，n-(1-(4-氰基苯基)-1-羥基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺，4-(1,2-二羥基-1-苯基乙基)氰苯，4-(1-(4-氰基苯基)-1-羥基-2-(4-甲基苯磺酰氧基)乙基)苯基乙酸酯，叔丁基5-(1-(4-氰基苯基)-1-羥基-2-(4-甲基苯磺酰氧基)乙基)-1h-吲哚-1-甲酸酯，n-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(3-甲氧基苯基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺，n-(2-(4-氰基苯基)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-2-羥乙基)-4-甲基苯磺酰胺，n-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺，n-(2-(4-氰基-3-甲基苯基)-2-羥基-2-苯乙基)-4-甲基苯磺酰胺，n-(2-(4-氰基-2,5-二甲基苯基)-2-羥基-2-苯乙基)-4-甲基苯磺酰胺，n-(2-(4'-氰基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-羥基-2-苯乙基)-4-甲基苯磺酰胺，甲基4-(1-羥基-2-(4-甲基苯磺酰氧基)-1-苯乙基)苯甲酸酯，乙基4-(1-羥基-2-(4-甲基苯磺酰氧基)-1-苯乙基)苯甲酸酯，芐基4-(1-羥基-2-(4-甲基苯磺酰氧基)-1-苯乙基)苯甲酸酯，苯基4-(1-羥基-2-(4-甲基苯磺酰氧基)-1-苯乙基)苯甲酸酯，(四氫呋喃-2-基)甲基4-(1-羥基-2-(4-甲基苯磺酰氧基)-1-苯乙基)苯甲酸酯，環(huán)己基4-(1-羥基-2-(4-甲基苯磺酰氧基)-1-苯乙基)苯甲酸酯，n-(2-羥基-2-(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-2-苯乙基)-4-甲基苯磺酰胺。

14、優(yōu)選的，所述二價銅離子由化合物三氟甲磺酸銅、氯化銅或溴化銅提供；

15、通式1和2所述化合物反應(yīng)時所用有機溶劑為二甲基亞砜。

16、優(yōu)選的，所述反應(yīng)條件為50℃攪拌反應(yīng)。

17、優(yōu)選的，通式2化合物過量。

18、優(yōu)選的，通式1所示化合物與通式2所示化合物的摩爾比為0.1:0.25。

19、優(yōu)選的，通式1所示化合物與四丁基四氟硼酸銨、正戊醛和冰醋酸的摩爾比為0.1:0.3:0.1:0.3；

20、優(yōu)選的，所述分離純化具體包括：往冷卻后的反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥并濃縮有機相，用硅膠柱層析進行純化，純化時所用洗脫劑為石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯按體積比3:1:1；或者石油醚和乙酸乙酯按體積比5:1；以及石油醚和乙酸乙酯按體積比2:1混合而成。

21、本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明通過以通式1、2化合物為原料，以二價的銅離子為催化劑，四丁基四氟硼酸銨為電解質(zhì)，冰醋酸和正戊醛為添加劑，于一定溫度下在有機溶劑中攪拌電解反應(yīng)得到目標產(chǎn)物。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，易于控制，避免貴重或有毒金屬和強氧化劑的使用，較有效地得到多種β-氨基季醇。